Cercetătorii descoperă o nouă cale pentru acumularea de „celule zombie” care promovează vârsta

Rezumat: Deteriorarea oxidativă a telomerilor poate declanșa senescența celulară. Rezultatele ar putea duce la dezvoltarea de noi terapii pentru îmbătrânirea sănătoasă și lupta împotriva cancerului.

Sursă: Universitatea din Pittsburgh

Celulele senescente – cele care și-au pierdut capacitatea de a se diviza – se acumulează odată cu vârsta și sunt principalii factori ai bolilor legate de vârstă, precum cancerul, demența și bolile cardiovasculare.

Într-un nou studiu, o echipă condusă de cercetători de la Universitatea din Pittsburgh și Hillman Cancer Center de la UPMC a descoperit un mecanism prin care celulele senescente sau „zombie” cresc.

Publicat astăzi în Natură Biologie structurală și moleculară, studiul arată pentru prima dată că deteriorarea oxidativă a telomerilor – vârfurile protectoare ale cromozomilor care acționează ca niște capace de plastic la capătul șiretului de la pantofi – pot declanșa senescența celulară. Aceste descoperiri ar putea indica în cele din urmă noi terapii care promovează îmbătrânirea sănătoasă sau combate cancerul.

„Celulele zombi sunt încă în viață, dar nu se pot diviza, așa că nu ajută la reconstrucția țesuturilor”, a spus autorul principal Patricia Opresko, Ph.D., profesor de mediu și sănătate ocupațională și farmacologie și biologie chimică la Pitt.

„Deși celulele zombie nu funcționează corect, nu sunt cartofi de canapea – ele secretă în mod activ substanțe chimice care promovează inflamația și dăunează celulelor din apropiere. Studiul nostru ajută să răspundă la două mari întrebări: cum se acumulează celulele celulele odată cu vârsta și cum contribuie telomerii la acest lucru. ?”

Când o celulă umană sănătoasă se împarte în două celule identice, o mică bucată de ADN este îndepărtată de la capătul fiecărui cromozom, astfel încât telomerii devin progresiv mai scurti cu fiecare diviziune. Cu toate acestea, nu se știe dacă în timpul vieții unei persoane o celulă se poate diviza atât de des încât telomerii ei se erodează complet, provocând o tranziție la o stare asemănătoare zombie.

Cercetătorii știu de zeci de ani că scurtarea telomerilor declanșează senescența în celulele crescute în laborator, dar au putut doar specula că deteriorarea ADN-ului la nivelul telomerilor ar putea transforma celulele în zombi.

Până acum, testarea acestei ipoteze nu a fost posibilă deoarece instrumentele folosite pentru deteriorarea ADN-ului erau nespecifice, provocând deteriorarea întregului cromozom.

„Noul nostru instrument este ca un lunetist molecular”, a explicat primul autor Ryan Barnes, Ph.D., un bursier postdoctoral în laboratorul lui Opresko. „Creează daune oxidative exclusiv la nivelul telomerilor”.

Pentru a dezvolta o asemenea precizie de lunetist, echipa a folosit o proteină specială care se leagă exclusiv de telomeri. Această proteină acționează ca o mănușă de prindere, apucând „mingi de baseball” sensibile la lumină pe care cercetătorii le-au aruncat în celulă.

Când este activat de lumină, colorantul produce molecule reactive de oxigen care dăunează ADN-ului. Deoarece proteina de captare a colorantului se leagă doar de telomeri, instrumentul creează leziuni ADN în mod specific la capetele cromozomilor.

Folosind celule umane crescute într-un vas, cercetătorii au descoperit că deteriorarea telomerilor a trimis celulele într-o stare zombie după doar patru zile – mult mai repede decât săptămânile sau lunile de diviziuni celulare repetate necesare pentru a induce senescența prin scurtarea telomerilor în laborator. .

Cromozomii în formă de X sunt colorați în violet, iar telomerii apar ca pete verzi la capetele cromozomilor. Când cercetătorii au folosit un nou instrument pentru a induce daune oxidative în mod specific la telomeri, aceștia pot deveni fragili (săgeți verzi), trimițând celulele în senescență. Insertul prezintă un cromozom mărit cu telomeri fragili, indicat de multiple pete verzi la capetele cromozomilor. Credit: Barnes et al., Nature Structural & Molecular Biology

„Am găsit un nou mecanism de inducere a celulelor senescente, care este complet dependent de telomeri”, a explicat Opresko, care, de asemenea, conduce programul de stabilitate a genomului la UPMC Hillman. „Aceste rezultate rezolvă, de asemenea, ghicitoarea de ce telomerii disfuncționali nu sunt întotdeauna mai scurti decât cei funcționali”.

Lumina soarelui, alcoolul, fumatul, alimentația necorespunzătoare și alți factori generează molecule reactive de oxigen care dăunează ADN-ului. Celulele au căi de reparare pentru a repara deteriorarea ADN-ului, dar, conform lui Opresko, telomerii sunt „extrem de sensibili” la deteriorarea oxidativă. Cercetătorii au descoperit că deteriorarea telomerilor perturbă replicarea ADN-ului și induce căi de semnalizare a stresului care duc la senescență.

„Acum că înțelegem acest mecanism, putem începe să testăm intervenții pentru a preveni senescența”, a spus Barnes. „De exemplu, pot exista modalități de a viza antioxidanții către telomeri pentru a-i proteja de daune oxidative”.

Descoperirile ar putea informa și dezvoltarea de noi medicamente numite senolitice care vizează și ucid celulele zombie.

„Prin reducerea acumulării de celule zombie, care contribuie la boli degenerative, este posibil să putem promova „durata de viață” – perioada de timp în care o persoană este sănătoasă”, a adăugat el.

Alți autori care au contribuit au fost Mariarosaria de Rosa, Ph.D., Sanjana A. Thosar, MS, Ariana C. Detwiler, MS, Vera Roginskaya, BS, Bennett Van Houten, Ph.D. și Jacob Stewart – Ornstein. , Ph.D., toate de la Pitt și UPMC, și Marcel P. Bruchez, Ph.D., Universitatea Carnegie Mellon.

Vezi si

Aceasta arată un desen cu C elegans și mâncare

Finanțarea: Această cercetare a fost susținută de Institutul Național de Sănătate (F32AG067710-01, K99ES033771, R35ES030396, R01CA207342 și R01EB017268), Fundația Glenn pentru Cercetare Medicală, Centrul de Citometrie al UPMC Hillman Cancer Center și Centrul de Citometrie al Cancerului Hillman UPMC (Centrul de Cancer Hillman). Bursă pentru cercetarea inovatoare a cancerului.

Despre această știre de cercetare genetică

Autor: Asher Jones
Sursă: Universitatea din Pittsburgh
A lua legatura: Asher Jones – Universitatea din Pittsburgh
Imagine: Imagine creditată de Barnes et al., Nature Structural & Molecular Biology

Cercetare originală: Acces liber.
„8-oxo-guanina telomerică provoacă senescență prematură rapidă în absența scurtării telomerilor” de Barnes și colab. Natură Biologie structurală și moleculară


rezumat

8-oxo-guanina telomerică determină senescență prematură rapidă în absența scurtării telomerilor

Stresul oxidativ este o cauză principală a senescenței celulare și contribuie la etiologia multor boli umane. S-a propus că deteriorarea oxidativă a ADN-ului telomeric provoacă senescență prematură prin accelerarea scurtării telomerilor.

Aici, am testat acest model direct folosind un instrument chemoptogenetic de precizie pentru a produce leziunea comună 8-oxo-guanină (8oxoG) exclusiv la telomeri din fibroblastele umane și celulele epiteliale. O singură inducție de 8oxoG telomeric este suficientă pentru a declanșa mai multe caracteristici ale senescenței dependente de p53.

Telomeric 8oxoG activează semnalizarea ATM și ATR și devine îmbogățit cu markeri ai disfuncției telomerilor în replicare, dar nu și în celulele repaus. Producția acută de 8oxoG nu reușește să scurteze telomerii, dar generează, în schimb, situsuri fragile și sinteza ADN mitotic la telomeri, indicând o reproducere afectată.

Pe baza rezultatelor noastre, propunem că stresul oxidativ promovează senescența rapidă prin producerea de leziuni de bază oxidativă care duc la fragilitatea și disfuncția telomerilor dependente de replicare în absența scurtării și pierderii shelterinei.

Add Comment